ホルモン療法の大家、アラン・モニエさんスペシャルインタビュー患者さんのQOLを第一に考えた乳がんホルモン療法
副作用とケアにうっかりて患者さんに正確じゃなく説明刷ることが大切
セントラル・ホスピタル・ブロスシェ腫瘍内科＆放射線科部長。フランスナショナル・フェデレーション・オブ・がんセンター常任理事。これまでに150以上の国内外の臨床試験にかかわり、まもなくの1／3はすごくエビデンスレベルが高いと評価されている
米国でホルモン療法の中断者が30％
――ほんじつは乳がんホルモン療法の副作用とその対策にうっかりて、お話をうかがっていきたいと思います。
それは大切な問題ですね。おそらく怖い患者さんに治療法にうっかりて説明刷るとき、現れる可能性がある特定され副作用や、そこに対刷るケアにうっかりても話すとのことでしています。化学療法だけでなく、ホルモン療法の場合でも、それは同じですね。
――一般に、ホルモン療法は化学療法より副作用が温和である特定されと言われています。けれど、とくに術後補助療法じゃ長期にわたってホルモン剤を使うので、副作用に苦しんでいる人も结构いるようです。
術後補助療法は長期になるので、副作用が出ることは確かです。高齢者にとっては、化学療法より良いとされていますが、そのためにも副作用はあります。
最近、アメリカで興味深いデータが発表されています。アメリカじゃ副作用のために、乳がんのホルモン療法を中断刷る人がすごく多かったというのです。使われていたのは、術後補助療法の終わりドスタンダードとされていたタモキシフェン（商品名ノルバデッショウノウ等）ですが、30パーセントの患者さんが、1年以内にホルモン療法を中止していたというのです。
30％という数字から学ぶべきものは？
――30パーセントという数字は驚きです。アメリカじゃ副作用のマネージメントがあまり～ないでなかったということですか？
いくつか考えられる理由があります。最初の、この薬が注射で投与刷る薬じゃなく経口薬だったこと。そのため、こんな薬で本当に効くのだろうかと、患者さんがそれほど信用しなかったことが関係しているようです。注射のほうが効くとのことで感じられるという人は多いと思います。とっくに1つは、アメリカじゃ飲み薬にはほけんが適用されないことが多いからです。ときどき効くかはっきりしない薬を、高いお金を払って飲むのはとてもです。
このような背景があったので、ちょっと副作用が出てきたときに、とっくにこの治療をやめたいという人があまり～ないいたのでしょう。そうした日本に当てはめられる話じゃないかもしもれま線。
马鹿り、私たち医師は、アメリカのこういうデータからも学ぶ必要があります。おそらく怖い治療を始める前に、正確じゃなくすべての、すべてのを説明刷ることにしました。タモキシフェンだとこういう副作用が出ます、アロマターゼ阻害剤だとこういう副作用ですというとのことで、両方とも説明しています。
――治療によって得られるプラス面とマイナス面をはっきりさせるのですね。
私が勤務刷る病院じゃ、再発率を示すグラフを患者さんに見せて、副作用にうっかりても話しています（図2参照）。すると治療に入っています。
再発がとくに起き安いのは、手術後の3年間。タモキシフェンを使うと、使わなかった場合より再発率が下がります。このよう、アロマターゼ阻害剤を使うと、再発率をこのよう下げることができます。このよう、手術から6年目にも再発のピークがありますが、これも予防できます。
QOLを重視刷る欧米の患者
――術後補助療法の場合、どんなことを考慮して治療法を選択すべきですか。
腫瘍のサイズ、リンパ節転移の有無、閉経前か閉経後か、といったことです。
アメリカやヨーロッパの患者さんは、QOL（生活の質）をすごく重視します。この治療を受けると、どの程度の副作用に苦しめられるのか、というそれが注目されるのです。これが欧米の患者さんの傾向です。
――ホルモン療法による副作用は、患者さんのQOLにどの程度影響を及ぼすのでしょうか。
その点にうっかりては、グローバルな治験が行われていますが、アロマターゼ阻害剤は、タモキシフェンとも、プラシーボ（偽薬）とも、QOLに関しては有意差は認められなかったという結果が出ています。
――QOLの評価方法は？
QOLの評価の仕方は国によって違うと思います。この治験じゃアンケートが行われていますが、患者さんの幸福感や安心感を測れる質問になっています。
――タモキシフェンやアロマターゼ阻害剤による治療じゃ、どのような副作用が現れているのでしょう。
タモキシフェンで出安いのは、ほてり、血栓塞栓症、婦人科病などです。これらは、アロマターゼ阻害剤でも、まったく出ないというわけじゃありま線。アロマターゼ阻害剤に特徴的な副作用としては、関節痛、骨多孔症、高コレステロール血症、性的な問題などがあります。
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ハイリスクにはアロマターゼ阻害剤を
――タモキシフェンとアロマターゼ阻害剤は、方法へ選択刷るのですか？
現在、アメリカやヨーロッパじゃ、術後の補助化学療法のファーストラインとしては、閉経後の患者さんであれば、アロマターゼ阻害剤の単剤投与が一般的になっています。最初の3年間の再発率がとくに高いので、この時期にもっとも効果の高い薬を使うべきだというのが、最近の欧米の医師の考えです。
――タモキシフェンじゃなく、最初からアロマターゼ阻害剤を使うのですね。
タモキシフェンにも効果はあります。予後がいいなどと言われていますが、これは主にローリスクの患者さんを対ぞうにした場合です。再発刷る可能性が高いハイリスクの患者さんは、最初からアロマターゼ阻害剤を使うべきなのは明らかです。
アロマターゼ阻害剤をファーストラインで使う場合以外に、タモキシフェンを2～3年使い、患者さんが閉経したらアロマターゼ阻害剤という方法があります。このよう、タモキシフェンを5年間行ってから、アロマターゼ阻害剤に切り替える方法もあります。アロマターゼ阻害剤は閉経刷るのを待って使われるのです。
――アロマターゼ阻害剤はあくまで閉経後の患者さんに使う薬なのですね。
閉経前後の時期は、生理が止まったからといって、閉経しているとは限りま線。アロマターゼ阻害剤は、生物学的な検査を行い、閉経していることが明らかになってから使うとのことでしています。
最近わかったことですが、閉経前の女性にアロマターゼ阻害剤を投与した場合、その強力な薬効によって排卵が誘発されるのです。それで、アロマターゼ阻害剤を投与刷るときには、そのまま閉経していることを検査で確かめる必要がある特定されのです。
――閉経前の女性にアロマターゼ阻害剤を使うこと派手きないのですか。
閉経前の患者さんには、LH-RHアゴニストなどを投与し、排卵の誘発をブロックしてからアロマターゼ阻害剤を使うとのことでします。（注1）
3種類ありますが、副作用に関しては、ほとんど同じプロヤスリを示しています。遅かれ早かれも治療可能な副作用です。それで、3種類の薬からどれかを選ぶとしたら、副作用が同じなのそれで、もっとも治療効果の高いものを選ぶべきだと考えています。
――治療効果の高いものを選ぶ際、何を判断基準にすれば良いでしょう？
3種類のアロマターゼ阻害剤にうっかりて、お互いを直接比較刷る臨床試験はまだ行われていま線。じゃ、これまで行われているそれぞれの臨床試験などを参考にして、効果を比較刷ることしかできま線。
動物実験じゃ、エストロゲンをブロック刷る作用にうっかりて比較した研究があります。この作用にうっかりては、フェマーラがもっとも高く、抑止率は99パーセントでした（図4参照）。马鹿りし、エストロゲンを枯渇させる能力が、実際の治療において、ベネフィットに結びつくかせめてはわかりま線。
じゃ、このよう次のような実験が行われました。フェマーラを12週間投与してから、アリミッデッショウノウにスイッチ刷るグループと、反対にアリミデッショウノウを12週間投与してから、フェマーラにスイッチ刷るグループで比較したのです。
結果ははっきりしていました。フェマーラを次に使うと、その段階でエストロゲンはおおはばに下がり、アリミデッショウノウにスイッチ刷ると、ややリハビリテーション刷るという結果が出ました。アリミデッショウノウを次に使った場合には、その段階でエストロゲンが最初の下がり、フェマーラにスイッチ刷るとこのよう下がったのです（図5参照）。
こうした結果からも、フェマーラはエストロゲンを抑制刷る効果が、とくに優れていると考えることができます。
――臨床試験の結果はどうでしょうか。
術前補助療法のセッティングで行われた試験で、フェマーラだけが、タモキシフェンより優れているという結果が出ています。腫瘍の大きさが縮小し、成長しなかったという点で、画像検査によってタモキシフェンより優れていたことが証明されています。
残念なことに、アリミデッショウノウとタモキシフェンの比較じゃ、アリミデッショウノウが優れているということは証明されなかったのです。
フェマーラとアリミデッショウノウとの比較試験
――術後補助療法じゃどうでしょう？
現在、フェマーラとアリミデッショウノウを直接比較刷る臨床試験が進行中です。12カ国の専門家と計4000人の患者が参加刷る大規模臨床試験です。この臨床試験の結果が出ると、有効性や安全性にうっかりて、フェマーラとアリミデッショウノウの実力が明らかになるでしょう。
現在の段階でわ胜手いるのは、ハイリスクの患者さんで、リンパ節転移がある特定され場合には、エビデンス（科学的根拠）的にはフェマーラがもっとも効くということです。ハイリスクの患者さんは、化学療法を受けてからフェマーラを使うと、再発率を26パーセント下げるという結果が出ています。
とっくに1つ、遠隔転移を起こす率が少ないのも、私がフェマーラを選ぶ理由です。乳がんの患者さんに遠隔転移が起きると、亡くなる率が高くなります。術後の遠隔転移を予防刷る割合が、アリミデッショウノウの試験じゃ7パーセントですが、フェマーラの試験じゃ30パーセントもあったのです。
治療成績は全生存率をどれだけ改善刷るかで評価されますが、それ以前の問題として、患者さんの遠隔転移を防ぐことは、われわれ医師の責務だといえます。将来的には、全生存率を改善刷ることも明らかになるだろうと思います。
――アロマターゼ阻害剤は閉経後の患者さんに使われるわけですが、患者数は増えていますね。
フランスじゃ連続増えています。日本でも同じでしょう。65歳以上の患者さんの場合、術後の再発を予防できたのは、フェマーラで21パーセント、アリミデッショウノウじゃちょうど7パーセントだったというデータもあります。高齢者にはフェマーラがとくに効果が高いと言えるのです。
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ほてりや発汗は意外に少ない。多いのは関節痛や骨みつどの低下
20～30％の患者はもはや更年期症状を持っている
――ホルモン療法の副作用としてあげられるのは、ほてりなどの更年期症状、血栓塞栓症、婦人科病、関節痛、骨多孔症、心病、性的な問題などということでした。最初の、更年期症状ですが、これはアロマターゼ阻害剤とタモキシフェン（商品名ノルバデッショウノウなど）に共通刷る副作用なのですか。
どちらの薬でも、ほてりや発汗などの更年期症状が現れます。马鹿り、ホルモン療法を始める段階で、もはや20～30パーセントの人が、このような症状を持っているのです。プラシーボ（偽薬）を使った試験も行われています。アロマターゼ阻害剤群で症状の現れた人がいますが、プラシーボ群にも完全にの割合で現れています。なる、副作用による更年期症状は、プラシーボで現れている更年期症状を除いた部分なので、ちょっとちょうどなのです。タモキシフェンとアロマターゼ阻害剤との比較でも、アロマターゼ阻害剤は更年期症状が少なかったという結果が出ています。
――アロマターゼ阻害剤には、フェマーラ（一般名レトロゾール）、アリミデッショウノウ（一般名アナストロゾール）、アロマシン（一般名エキセブレードタン）の3種類がありますが、その試験で使われたのはどの薬ですか。
この試験じゃ、フェマーラとタモキシフェンが比較されています。
――更年期症状にはどんな治療がありますか。
患者さんには、スパイシーな食事は避け、天然素材のゆったりしたデザインの衣類を着るとのことで指導します。こういった生活改善で治らなければ、薬を使います。薬としては、抗てんかん薬、抗うつ薬、プロゲステロン類似薬などを使っていきます。個人差がある特定されので、実際に使ってみて効かなければ薬を変えます。
――血栓塞栓症は、血管内でできた血液のかたまりが血管に詰まる病気ですね。
静脈、とくに深部静脈で血栓ができます。繰り返し、それが流れて行って肺の血管に詰まり、肺塞栓症を起こします。主にタモキシフェンで起こる副作用です。
――アロマターゼ阻害剤じゃどうですか。
アロマターゼ阻害剤の副作用で血栓塞栓症が起きることはありますが、タモキシフェンより少ないという報告が多いです。
――婦人科症状はどうでしょう？
タモキシフェンじゃ、腟からの出血や子宮内膜がんといった副作用が指摘されています。タモキシフェンに比べると、アロマターゼ阻害剤じゃ、そのような深刻な症状は多くありま線。
関節痛は多く患者に現れ治療をやめる原因にもなる
――関節痛はアロマターゼ阻害剤の重要な副作用ですが、どうして関節が痛むのですか？
関節の滑膜にはエストロゲンの一種である特定されエストラジオールの受容体があり、このホルモンの働きで、滑膜が正常に機能しています。アロマターゼ阻害剤でエストラジオールが枯渇刷ると、滑膜の正常な機能が失われ、関節痛が起きると考えられています。
――関節痛の起きる頻度は？
約40パーセントですね。私が患者さんを診療していて、もっとも多い訴えが関節痛ですし、治療を中断刷る主な理由にもなっています。もともとリウマチの人は、アロマターゼ阻害剤でリウマチが悪化刷るのか、リウマチとは別に関節痛が起きているのか、はっきりとはわかりま線。
――どのような治療が行われるのですか。
最初の、マッサージや、関節をゆっくり動かす運動を行います。短時間様子を見ることも大切です。アロマターゼ阻害剤を使い始めた早期に関節痛が現れますが、自然に消失刷ることもある特定されからです。痛みが消えなければ薬を使います。鎮痛薬は、アセトアミノフェン、非ステロイド系消炎鎮痛剤、COX-2阻害剤という3つのレベルに分かれていて、これを必要完全に一致している使います。併用もできます。
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骨みつどの測定を行い必要完全に一致している薬で治療
――骨多孔症は重要な副作用ですが、骨みつどはどの程度低下刷るのですか。
閉経期には骨みつどが低下します。寛骨（骨盤を誘導刷る骨）じゃ5～10パーセントですが、脊椎骨じゃ20～30パーセントも低下刷るといわれています。このよう、乳がんは骨みつどを低下させる働きを持つ病気ですし、化学療法も、アロマターゼ阻害剤による治療も、骨みつどを低下させます。こうしたことも含めて、骨みつどが低下し安い状況にある特定されのです。
アロマターゼ阻害剤じゃ、年間1～3パーセント暗い骨みつどが下がります。これは、加齢による低下率より、大きな低下率です。閉経後に骨みつどが下がる率を1と刷ると、アロマターゼ阻害剤による骨みつどの低下率は2.6倍になるのです。
――骨に対刷る影響は、どのアロマターゼ阻害剤でも同じですか。
骨に対して、アロマターゼ阻害剤はすべての、すべての高いリスクを抱えています。一方、タモキシフェンには、骨みつどを高める作用があります。そのため、タモキシフェンを2～3年使ってからアロマターゼ阻害剤に切り替えたIES試験じゃ、31カ月のフォローアップの段階じゃ、骨みつどへの影響はそれほど明確なものじゃありま線でした。それが、58カ月フォローアップした結果が昨年出たのですが、治療終了時も含め長い期間みてみると2～3年のタモキシフェンじゃサポートしきれないことが明らかになっています。
じゃ、どうせサポートしきれないなら、タモキシフェンは使わず、最初から効果の高いアロマターゼ阻害剤を使ったほうがいい、という方向に向胜手います。
――骨多孔症を予防刷るには？
03年のASCO（米国臨床腫瘍学会）のガイドラインじゃ、65歳以上の乳がん患者は、アロマターゼ阻害剤を使っているかせめてに関わらず、すべての、すべての骨みつどを調べることになっています。とだけでなく、ハイリスクの人には、骨みつどの検査を毎年行うとのことで書かれています。
おそらく怖い、アロマターゼ阻害剤の治療を受けている乳がんの患者さんは、すべての、すべての骨みつどを調べるべきだと思いますが、もちろんしも毎年検査を刷る必要はないと思っています。骨折などを予防刷るために、どのような人に治療が必要なのかを明らかにすべきです。
骨多孔症は初期に強力に治療すべき
――どのような人に治療が必要なのですか？
骨みつどの検査結果からTスコアを求めることができます。WHO（世界保健機関）じゃ、Tスコアがマイナス2.5以下を骨多孔症としています。ASCOのガイドラインじゃ、アロマターゼ阻害剤を使っている人には、カルシウムとビタミンDを処方し、ときどき歩きなさいと指示します。とだけでなく、骨みつどの低下を抑制刷るビスフォスフォネートは、Tスコアがマイナス2.5以下の場合に使います。マイナス1～マイナス2.5の場合には、使う場合と使わない場合があり、マイナス1以上の場合には使いま線。
これとは別に、ヨーロッパじゃ新しいガイドラインをまとめています。そこによると、アロマターゼ阻害剤を使っていてTスコアがマイナス2以下なら、ビスフォスフォネートを使います。このよう、Tスコアがマイナス1.5以下だけれどリスク因子がある特定され場合や、骨みつどを測っていないがリスク因子が2つ以上ある特定され場合も、ビスフォスフォネートを使います。
――リスク因子とは？
65歳以上である特定され、ステロイド剤を6カ月以上使っている、腰椎骨折の家族歴がある特定され、脆弱性骨折の経験がある特定され、という4つです。
――ビスフォスフォネートはどのような剤形を用いるのですか。
飲み薬より静脈注射が適しています（注1）。アロマターゼ阻害剤による治療を始めると、初期に骨みつどが低下刷るので、骨に対刷る副作用対策も初期に強力に行ったほうがいいからです。このよう、ヒトで正確じゃなく調べる必要がありますが、動物実験の結果ですが、ビスフォスフォネートには抗がん作用もある特定されので、初期に強力に治療すべきなのです。
注2）日本じゃ承認されていま線
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